通用流感疫苗前进一大步

yaogou682011

在病毒界，流感病毒堪称一位骗术大师。依靠在长期演化中习得的“易容术”，流感不仅常年在人际间散发，而且在冬春之际，总能掀起不小的波澜，甚至造成大范围的流行。根据世界卫生组织的数据，全球每年死于流感的患者多达50万，足以证明其危害之烈。
) s: u# B) k8 i/ @1 O疫苗是对付病毒的坚盾，流感也有相应的疫苗可供使用。不过，流感病毒（尤其是甲型流感病毒）频繁地改变自己的“外貌”，使得注射疫苗并不能广谱长效地帮助人体对抗病毒。相反，在很多情形下，今年注射的疫苗在明年就有可能变成“马奇诺防线”。
; D+ }/ v" k/ \2 c( I8 E. a有鉴于此，研发出可克服流感病毒的高度变异性、通杀多种流感病毒的通用疫苗，成为研究者念兹在兹的目标。最近，来自美国的两个研究小组分别在《科学》和《自然?医学》杂志上报告了他们的发现[1][2]，这些进展令世人进一步看到了通用流感疫苗面世的曙光。
摘掉蘑菇的盖子这两个小组不约而同地选择了血凝素（以下简称HA）作为构建通用疫苗的骨架。这种蛋白分布于流感病毒表面，对病毒致病性起着决定性的作用，堪称病毒感染的急先锋。除此之外，HA进入人体后相当扎眼，一旦被免疫系统所识别，即会引发强烈的应答，这个特性使它成为疫苗研究者长期关注的焦点。
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通用流感疫苗前进一大步

流感病毒结构示意图。其中血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是流感病毒表面两种重要的糖蛋白。原图来自：rapidreferenceinfluenza.com
, f$ l- D( Z$ C, B. h. }6 C从结构上看，HA蛋白的外形大致像一只蘑菇。冠盖部分是高频突变的重灾区，同时具有很强的免疫原性，而茎秆部分非常保守，很少发生突变，但是茎秆在冠盖的掩护下，仅有微弱的免疫原性。这一矛盾的存在，使目前最常用的灭活流感疫苗难以满足人们预防疾病的需求。
) S3 L! S' {& f5 y8 v两组科学家的研究目的非常一致，即研发一种不带有冠盖、仅保留茎秆的疫苗，使此前隐藏于冠盖下的茎秆能够更好地为免疫系统所识别。这样的疫苗既可有效避免突变频率过高导致的失效问题，同时茎秆的保守特征可以大幅提高疫苗的广谱性。
这一思路虽然前途光明，但也道阻且长，难点主要在于HA蛋白在结构上环环相扣。冠盖与茎秆之间的关系类似于唇亡齿寒，如果生生削去冠盖的话，剩下的茎秆会变得非常不稳定，甚至散架，从而丢失抗原性。这样一来，试图将其制备成疫苗的愿望就会成为奢谈。
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通用流感疫苗前进一大步

HA蛋白结构。
: u6 M* B: R- O殊途同归不过，办法总比困难多。美国斯克里普斯研究所结构生物学家伊恩?威尔逊（Ian A. Wilson）领导的研究小组以重组甲型流感H1N1的HA蛋白为起始，引入了一系列突变组合，对其进行了数轮改造和筛选，最终得到的重组HA蛋白的茎秆不仅结构上有着充分的稳定性，而且具备了相当的抗原性。
" E; Q7 t* i7 p% N美国国立卫生研究院过敏与感染研究所疫苗研究中心的巴尼?格雷厄姆（Barney S. Graham）领衔的研究小组则另辟蹊径，他们同样选择了H1N1的HA蛋白为研究材料，并巧妙将HA蛋白的茎秆与一种铁离子蛋白通过自组装的形式组合在一起，最终产生了一个由24个铁蛋白为核心，外围包被8个HA蛋白的全新分子。

通用流感疫苗前进一大步

透射电子显微镜下的铁蛋白-HA复合物。图片来源：文献[3]
9 d& l2 r  h. a2 T搞定了疫苗的原材料，接下来自然就是在动物体内见见真章了。两个研究小组在这一步得到的结果也非常令人欣喜。
; `3 P: \' ^2 m7 y6 W& T威尔逊小组选择的实验动物是小鼠和猴子，“折磨”动物的病毒则是亲缘关系很远的H1N1和H5N1。结果显示，所有小鼠都通过了两种病毒感染的考验，并存活了下来。猴子的疗效略差，但疫苗同样促使其体内产生了高水平的抗体，并降低了由于病毒感染导致的发热症状。
( o% N( V) G- e2 ]格雷厄姆小组则对小鼠和雪貂进行了免疫处理，然后给它们注射了致死剂量的H5N1禽流感病毒。最终研究人员确认，基于H1N1的疫苗对H5N1病毒发挥了防护作用，所有小鼠都存活了下来，大多数雪貂也抵御住了病毒侵袭。此外，研究者还将上述小鼠体内提取得到病毒抗体注射到了新一批小鼠身上，后者在经历了等量病毒的“洗礼”之后，大部分也都存活了下来。
9 Y7 ]* ]: C& i( |7 U2 x用牛津大学免疫学教授萨拉?吉尔伯特（Sarah Gilbert）的话来说：“这两组科学家取得的成就是通用流感疫苗领域令人兴奋的进展。”
然而，通用疫苗完成从动物到人类的惊险一跃还有很多工作要做。接下来，研究者需要在人体内进行完备的安全性和有效性测试，才能真正使这类疫苗造福饱受流感困扰的人类，而这至少要花费数年时间。
4 r4 e( d, c: I. U2 W参考文献

A. Impagliazzo, F. Milder, H. Kuipers, et al., A stable trimeric influenza hemagglutinin stem as a broadly protective immunogen. Science. 2015 Aug 24. pii: aac7263        H.M. Yassine, J.C. Boyington, P.M. McTamney, et al., Hemagglutinin-stem nanoparticles generate heterosubtypic influenza protection. Nat Med. 2015 Aug 24. doi: 10.1038/nm.3927        M. Kanekiyo, C. Wei, H.M. Yassine, et al., Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies. Nature 499, 102–106 (04 July 2013)  doi:10.1038/nature12202
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??题图来源：visualscience