小鼠体内长出活人肝脏，诱导性多功能干细胞（iPSCs）实验又获突破！

lonefox

?
8 z8 N: S8 U% ^; \8 r- W; \这是一个72小时慢速拍摄的视频，显示了人体诱导性多能干细胞形成简单的人类肝脏的过程。来源：Takanori Takebe
自1981年发现胚胎干细胞以来，还没有实验室成功利用多能干细胞构建能血管化的复杂器官。主流观点认为，要在体外重塑器官发育时的细胞间相互作用是不现实的。然而，日本横滨市立大学的研究小组冲击了这一观点：他们利用人类诱导性多功能干细胞（iPSCs）在体外培育了简单的人类肝脏，移植到小鼠体内后，这些肝脏成功血管化并正常行使功能，研究结果日前发表在《自然》上。
此前，全球有不少实验室一直致力于在三维塑料支架的帮助下，利用病人自身的细胞培育器官。武部贵则（Takebe Takanori）和横滨市立大学的同事尝试了别的策略：他们让细胞自己构建支架。伦敦国王学院的干细胞科学高级讲师达斯克?伊里奇（Dusko Ilic）评论称，武部小组选择的策略非常有前景。
. B! M: d& S6 y4 e: P研究者将人体皮肤细胞诱导成多能干细胞，使其分化为早期肝细胞，并与其他两种对肝脏发育极其重要的细胞混合：一种是用于构建血管的人类脐静脉内皮细胞（HUMECs），另一种是用于连接组织的人类间充质干细胞（MSCs）。很快，这些细胞开始自组装成肉眼可见的立体细胞团。5天之后，培养皿里的景象让武部完全惊呆了：细胞团组装成了一个微小的三维结构，像一个缩小版的肝脏一样运作。这种微小的肝脏只有大约5毫米长，却在逐渐形成自己的血管。武部把这个小东西称为“肝芽”（Liver buds）。

小鼠体内长出活人肝脏，诱导性多功能干细胞（iPSCs）实验又获突破！

?
/ k, ~3 Z: f8 I* G由人体诱导性多能干细胞（iPSCs）培养而来的人类肝脏。来源：Takanori Takebe
; I" x! B$ y1 E# K随后，研究者把肝芽异位移植到免疫缺陷的小鼠身上。在48小时之内，肝芽就快速地与小鼠的血管连接。大约10天之后，肝芽开始正常运作。利用基因芯片，研究者分析了83种已知在肝脏发育过程中连续上调的基因，发现在利用诱导性多功能干细胞培育的肝芽中，这些基因的表达谱与在人类胎儿肝细胞发育成的早期肝组织中相近。
为了检验肝芽的药物代谢活性，研究者还对被植入肝芽的小鼠使用酮洛芬和异哇胍两种药物——这两种药物在人类和小鼠中的代谢途径是不同的。在用药后，研究者在小鼠的尿液和血清样本中检测到了人类特异性的代谢产物。进一步的代谢组实验表明，移植到小鼠体内的肝芽与成人肝脏具有代谢上的相似性。这些结果表明，移植到小鼠体内的肝芽正在发挥人类肝脏的功能。
后续实验发现，对使用更昔洛韦诱导的肝衰竭小鼠进行肝芽移植后，肝衰竭小鼠的存活率相对于对照组有明显提高。上述研究结果共同证明，利用诱导性多能干细胞制备出的人造肝脏，确实具备真正的肝脏的功能。
这是科学界首次用诱导性多功能干细胞（iPSCs）培育出具有功能的人类器官，许多同行都对武部贵则小组的研究表示赞许。哈佛干细胞研究所的乔治?丹利（George Daley）称这是一场伟大的进步。爱丁堡大学的干细胞学家斯图尔德?福布斯（Stuart Forbes）表示这些成果非常鼓舞人心。伦敦大学学院的克里斯?梅森（Chris Mason）则指出，iPS肝芽的最大价值可能在于促进药物改良：武部的研究数据可能帮助开发者更好地预测病人对药物的代谢过程，以更早地检测出不必要的药物副作用。
4 E5 Y. q+ a: ?5 q9 c虽然武部的研究令人惊喜，但也只是非常初步的结果。许多学者都提到，在将这种方法引入临床治疗之前，还需要进行大量的深入研究。目前这些微型肝脏的规模太小，结构也并不完整——这些肝芽没有胆管。武部贵则强调，最重要的一步是令肝芽发育到足够移植进人体。目前需要的是建立新的自动化培养系统，使得肝芽的大量制备成为可能。从实验室走到临床应用，研究者估计大约还需要十年时间。
7 X+ d9 U0 b+ ?1 l) Q
相关的果壳网小组
从核酸到蛋白质        药学驿站
) @2 w$ A( E3 f6 \, K信息来源：EurekAlert!
?图片及视频：Takanori Takebe
文章小图：Shutterstock 友情提供