【论文背后的故事】Y染色体，生殖有多需要你

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在今年11月发表的《科学》上，美国科学家进行的一项研究（果壳报道在此）指出，即使因Y染色体基因缺失而无法形成成熟的精子，不育的小鼠依然可以借助辅助生殖技术进行繁殖?——只要Sry和Eif2s3y这2个Y染色体基因还存在。尽管只是一项基础研究，这项结果仍然引起了人们的广泛关注，被寄予厚望。果壳网采访了文章的通讯作者、夏威夷大学生物发生研究所的副教授莫妮卡·沃德（Monika Ward）。
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【论文背后的故事】Y染色体，生殖有多需要你

莫妮卡·沃德（右三）和同事们。图片来源：Steve Ward
& j& W; ?8 K) k. F果壳网：这次这项研究的结果有什么重大意义？它对于精子功能的研究有着怎样的影响？
沃德：我们的实验证明了只要有2个Y染色体基因就可以促进个体向雄性发育、启动精子发生并并使精子发生进行到完成减数分裂的第一步。一些细胞也具备完成整个过程的能力，可以在受精过程中行使功能。这证明在辅助生殖技术的帮助下，培育后代其实只需要用到Y染色体上的极小部分基因。当然，编码在Y染色体上的其他基因，也在雄性的生殖过程中起到不同作用。
果壳网：这2个Y染色体基因和其他Y染色体基因分别起着哪些作用？
沃德：Y染色体上的一些基因在精子发生过程中起着重要作用。在健全的精子发生过程中，精细胞会转变成精子。精细胞又小又圆，外形与体内的其他细胞很相似，只不过DNA少了一半。精细胞经过变形、细胞内的DNA经过高度浓缩后，就会变成摆着尾巴的精子了，准备好开始奔向卵子的旅程。
我们实验中研究的Sry和Eif2s3y分别是睾丸决定因子和精原细胞增殖因子。前者在胎儿的性别决定中起着主要作用，后者则能促使小鼠的精子发生，使适合辅助生殖的单倍体生殖细胞得以形成，并可能是这一系列过程中唯一必需的Y染色体基因。
# v& u) r/ M- l+ @; \8 T4 A- Y& v其他的Y基因也会直接或间接地影响到精子的状态，包括是否具有合适的数量、是否具有能动性、DNA是否被妥善包装、是否能在没有辅助的情况下正常完成受精功能。当然，在Y染色体上也一定存在某个或某些能促使减数分裂顺利完成的基因，避免出现只有Sry和Eif2s3y两个Y基因时出现的减数分裂抑制情况。
果壳网：为只有2个Y染色体基因的小鼠培育后代的过程是怎样的？期间克服了哪些困难？
# H7 W2 K/ z- R" {/ f8 o6 I1 e沃德：我们通过培育亲本来获得这种只含有这两个基因的小鼠，这一项工作是由我们英国的合作者完成的。构建只有这两个Y基因的转基因小鼠是个棘手的问题，因为培育率实在是太低了。这种培育方式下的母鼠生育能力并不高，而子代中只含有两个Y染色体基因的雄鼠也并不常见。好在我们还是找到了一些这样的雄鼠。令人兴奋的是，在这些小鼠的睾丸中有些细胞看起来像是圆形的精细胞——它们是精子细胞的前体细胞。但这些细胞也非常稀少，因此要找到这些细胞是另一个难题。得到这些精细胞后，我们用圆形精细胞注射技术（ROSI）将其注射入卵母细胞中。随后，得到的胚胎被移入代孕母鼠输卵管中，并可培育出后代。

【论文背后的故事】Y染色体，生殖有多需要你

研究者利用显微操作技术，在高倍倒置显微镜下将精细胞（spermatids）注射入卵母细胞（oocytes）。图片来源：Monika Ward
& A1 d& V% j; w. H果壳网：在这项研究中，利用只有2个Y染色体基因的小鼠细胞培育出的子代，和正常小鼠有无区别？
沃德：虽然父本小鼠只有两个Y染色体基因，但通过ROSI技术培育出的子代小鼠都是正常并且健康的。小鼠的寿命最高能达到两年，这也与正常小鼠并无差别，同时这种小鼠也没有产生任何疾病。我们成功培育的小鼠中既有雄性也有雌性。
当然，子代中的雄性小鼠也是不可育的，雌性小鼠则是可育的。这些雌鼠生育了许多健康的鼠宝宝，雄性的鼠宝宝是可育的。不过，我们并没有对这种小鼠进行过分子遗传学的分析，因此并不能完全排除存在一些并不明显的差异的可能。
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【论文背后的故事】Y染色体，生殖有多需要你

借助ROSI技术，只有2个Y染色体基因的雄性小鼠也当了爸爸，图为它的鼠宝宝。图片来源：Yasuhiro Yamauchi et al. (2013) Science.
9 z6 r; u/ a3 u果壳网：在你看来，这些结果最终是否与对于人类临床研究有着指导意义？
沃德：我们发表在《科学》杂志上的这项研究只是一项利用小鼠完成的基础研究。在辅助生殖领域，这项研究为人们提供了关于Y染色体基因作用的新知识。然而这些结果并不能直接推广到人类不育的案例中。当然，我相信我们的研究成果在未来也许能为男性不育研究提供重要参考意义。
9 F. k6 o6 s6 N/ W/ B$ Y" TY染色体缺失是男性不育最常见的原因。一些Y染色体缺失的男性在精液甚至是睾丸中都没有任何的精子。但就像实验中那些只含有两个Y染色体基因的小鼠一样，这些男性可能也会适合进行辅助生殖的单倍体精细胞。
然而，尽管在ROSI技术的帮助下已经有一些健康的宝宝诞生，但由于技术上的困难和对其他效应的认识不够充分，这项技术仍然处于实验阶段。也许我们的工作能使关于ROSI技术的基础研究更进一步，并促进医生练习如何识别精细胞——也许有一天我们能让那些因缺乏精子而不育的男人能体验当上父亲的感觉。
$ ~  ]2 U5 d3 C果壳网：接下来的研究方向是什么？能透露一下你们下一步的计划吗？
沃德：首先，对ROSI技术影响的研究是必要的，当然也包括其他辅助生殖技术的影响。精子发生、受精和早期发育都是十分复杂的过程，其中都包含了表观遗传学层面的准确调控。表观遗传很容易受到环境因素和生理条件变化的影响。我们作为科学家，有责任对这些过程进行透彻的研究。在辅助生殖的背景下，这些研究尤为重要，因为这不光会影响到我们，更需要考虑到我们的后代。
至于我实验室的计划，我们会继续研究小鼠的Y染色体基因，探索它们在辅助生殖和正常生殖情况下的功能。我们大致有两个方向的研究：一方面我们会构建具有多一些Y染色体基因的小鼠模型，去探究精子发生的恢复恢复。到底需要多少Y基因才能使得精子在辅助生殖技术下正常行使功能？在没有辅助技术的情况下，我们最少又需要多少Y基因？这些实验能让我们更加了解Y染色体基因。
" ]# G8 }1 A2 y另一方面，我们会尝试去掉整条Y染色体，看看是否这种情况下，我们还能否利用辅助生殖技术培育小鼠后代。这有利于阐明Y染色体编码基因和其他染色体编码基因的相互作用关系，并弄清性别决定和精子发生中的哪些过程中并不依赖Y染色体基因进行。
8 b% g0 \0 b$ e/ {, T' C  E文章题图：Monika Ward参考文献：Yasuhiro Yamauchi, Jonathan M. Riel, Zoia Stoytcheva, Monika A. Ward. Two Y Genes Can Replace the Entire Y Chromosome for Assisted Reproduction in the Mouse. (2013) Science DOI: 10.1126/science.1242544  
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……缺失了Y染色体还能有雄性性征就够奇葩了…………居然还找得到妹子发现不育问题………………………………………………