【盘点】三款新冠小分子抗病毒药物——循证证据及用药注意事项中国医学论坛报 202...

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【盘点】三款新冠小分子抗病毒药物——循证证据及用药注意事项中国医学论坛报

2023-01-18 19:16:54栏目：医药,健身 IP属地：江苏省南通市如皋市

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【盘点】三款新冠小分子抗病毒药物——循证证据及用药注意事项

中国医学论坛报 2023-01-09 17:00 发表于北京

当前，随着疫情变化、疫苗接种普及和防控经验积累，我国新型冠状病毒感染疫情防控面临新形势新任务，防控工作进入新阶段1。与此同时，临床对新冠小分子抗病毒药物的需求也日益急迫。目前，中国大陆已有3款新冠口服药物获得国家药品监督管理局（NMPA）批准并投入临床使用，包括奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）、莫诺拉韦胶囊（Molnupiravir）及阿兹夫定。然而，如何合理、规范化地使用新冠小分子抗病毒药物是困扰大众乃至临床的难题之一。

本文将从适应证、药物作用机制、临床研究数据及指南推荐等方面，对这三款药物进行盘点，梳理相关信息，希望能对读者有所裨益。

Paxlovid

01适应证

2022年2月11日，NMPA附条件批准Paxlovid用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠感染患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者2-3。

02药物作用机制

Paxlovid是奈玛特韦与利托那韦的复方制剂。奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂（Mpro），通过抑制蛋白前体抑制病毒复制，利托那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂，可提高奈玛特韦血药水平。

03临床研究数据

III期临床EPIC-HR研究4共纳入2246例新冠感染患者，随机分配至Paxlovid 治疗组和安慰剂组，患者在症状出现3天内用药。最终分析结果显示，在治疗28天时，相较于安慰剂，Paxlovid组患者的新冠相关住院或死亡发生率降低了5.81% (95% CI-7.78，-3.34; P<0.001) ，相对风险降低88.9%。

发表于Clincal Infection Disease的一项真实世界研究5，共纳入180351例新冠感染重症高危患者，纳入的患者与疫苗接种状态无关。结果显示，Paxlovid在降低新冠重症风险和死亡率方面效果显著，且这一效果在接种疫苗人群和未接种疫苗人群中并无显著差异。

一项发表于《柳叶刀》的研究6评估了Paxlovid和莫诺拉韦在真实世界中的临床疗效。该研究共纳入1074856例中国香港的新冠感染非住院患者，其中5383例患者接受了莫诺拉韦治疗，6464例患者接受了Paxlovid治疗。结果显示，真实世界中，相较于对照组，莫诺拉韦可降低患者的死亡风险24%（HR 0.76[95%CI 0.61–0.95]），Paxlovid可降低患者的死亡风险66%（HR 0.34[95%CI 0.22–0.52]）。

04注意事项

药物相互作用：Paxlovid与高度依赖CYP3A进行清除的药物联用可能导致经CYP3A代谢药物血浆浓度升高，发生严重、危及生命的不良反应。同时，使用抑制或诱导CYP3A的药品可能导致Paxlovid血药浓度升高或降低。因此Paxlovid不可与此类药物联用。

关于Paxlovid药物相互作用风险，应遵循医生指导，也可点击此处查询Paxlovid联合用药速查表。

遗传毒性：Paxlovid的药物遗传毒性试验结果为阴性。

05指南推荐

WHO发布的《新冠感染药物治疗指南》7中，针对住院风险极高的轻至中度新冠感染患者指南强烈推荐Paxlovid，且Paxlovid可能是这部分人群的首选药物，因为该药物比莫诺拉韦的安全性担忧更少，比抗体类药物给药更方便。

在国家卫生健康委发布的《新冠诊疗方案（试行第十版）》8中，Paxlovid被推荐用于发病5天以内的轻型、中型且伴有进展为重型高风险因素的成人。

莫诺拉韦

01适应证

2022年12月29日，NMPA附条件批准莫诺拉韦用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染(新冠感染)患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病、严重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活动性癌症等重症高风险因素的患者9。

02药物作用机制

莫诺拉韦可代谢为胞苷核苷类似物NHC，NHC可分布至细胞中，并在细胞内经磷酸化形成具有药理活性的核糖核苷三磷酸酯（NHC-TP），通过病毒RNA聚合酶掺入病毒RNA，导致病毒基因组中错误累积，从而抑制病毒复制。

03临床研究数据

III期临床MOVe-OUT研究10共纳入1433例新冠感染患者，随机分配至莫诺拉韦治疗组 (n=716例) 和安慰剂组 (n=717例)。最终分析结果显示，治疗第29天时，相较于安慰剂，莫诺拉韦组患者的新冠相关住院或死亡发生率降低了3% (95% Cl，-5.9%，-0.1%)，校正相关因素后的相对风险降低30%(95% Cl: 1%，51%)。然而在部分亚组分析，如既往有SARS-CoV-2感染证据的患者、基线低病毒载量患者和糖尿病患者中，莫诺拉韦组相较于安慰剂组未观察到显著获益。

2022年12月22日发布于《柳叶刀》的最新研究11，共纳入26411例新冠感染患者，其中94%接种过足剂量新冠疫苗，结果显示，莫诺拉韦不能降低接种疫苗后的新冠感染患者的住院和死亡风险。

04指南推荐

WHO发布的《新冠感染药物治疗指南》7中，针对住院风险极高的轻至中度新冠感染患者，有条件推荐/弱推荐莫诺拉韦。应充分权衡风险与获益，以减少潜在的危害，包括基于临床前数据的致恶性肿瘤风险（极低确定性）。该药物可能会影响生长板厚度和减少骨形成，因此不应在儿童中使用；该药物对于胎儿可能有致死性和致畸性，因此孕妇、哺乳期女性患者禁用该药物。

在国家卫生健康委发布的《新冠诊疗方案（试行第十版）》8中，莫诺拉韦被推荐用于发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者。

05注意事项

作为一种致突变的核糖核苷抗病毒药物，莫诺拉韦在理论上存在致突变风险10。动物生殖研究发现，妊娠个体接受莫诺拉韦治疗可能会对胎儿造成伤害12。因此，不建议妊娠期妇女接受莫诺拉韦治疗；建议有生育能力的女性在接受莫诺拉韦治疗期间和服用最后一剂后4天内采取有效避孕措施12。

莫诺拉韦遗传毒性试验（Ames试验）结果为阳性。

阿兹夫定

01适应证

2022年7月25日，NMPA附条件批准我国自主研发的小分子新冠感染治疗药物阿兹夫定，用于治疗普通型新冠感染成年患者13。

02临床研究数据

一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究14中，共纳入314例中度新冠感染患者，随机（1:1）接受阿兹夫定5mg口服或安慰剂给药，每日一次，最多连续口服14天。研究结果显示，试验组40.43%的患者在首次给药第7天时临床病情改善，较对照组（10.87%）相比显示出一定的疗效。

03指南推荐

在国家卫生健康委发布的《新冠诊疗方案（试行第十版）》8中，阿兹夫定用于治疗中型新冠病毒感染的成年患者。

04注意事项

遗传毒性：阿兹夫定的遗传毒性试验结果呈阳性。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在其HIV适应证对应的审评报告中指出，这可能主要与其药理作用机制 (抑制核苷酸逆转录酶)有关，其致癌性风险尚需通过后续致癌性试验评价。

在其HIV审评报告中，CDE要求Ⅲ期临床试验中应特别关注本品在更大规模人群中使用的安全性。建议增加不良事件观察项目、延长观察时间，尤其关注本品可能的肝脏毒性、肌酸激酶升高、线粒体毒性（如肌肉损伤情况、乳酸脱氢酶升高）等，目前新版说明书尚未揭示。

根据《新冠诊疗方案（试行第十版）》8，不建议在妊娠期和哺乳期使用阿兹夫定，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。

除了以上三款已上市小分子抗病毒药物外，还有其他多款新冠治疗药物正在研发和开展临床试验。其中较受关注的VV116，是一种同样作用于RdRp的新型口服核苷类药物。在2022年12月28日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的研究15中，VV116头对头比较Paxlovid用于治疗高危、轻-中度新冠患者的非劣效Ⅲ期试验，结果显示在至临床恢复时间方面达到非劣效性（4vs5天，HR1.17；95%CI：1.01~1.35），且VV116的不良事件更少。

由于VV116该项研究未采用双盲双模拟设计，且未采用住院和死亡作为主要终点，故目前还不能就VV116对预防重症或危重型Covid-19进展或死亡的有效性得出结论，因此相关临床研究正在进行当中（NCT05242042），期待研究结果提供更多循证学依据。也希望这些新药物能够尽早进入临床，给予临床医生更多治疗选择。

最后，向辛苦奋战在抗疫一线的医务工作者们致以最崇高的敬意！

参考文献：

1.国务院应对新型冠状病毒感染疫情联防联控机制综合组.关于印发对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”总体方案的通知.2022年12月26日.

2.国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册（https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/yqyjzxd/yqyjxd/20220212085753142.html）

3. 奈玛特韦/利托那韦片组合包装说明书.2022年11月18日版.

4.Jennifer Hammond,et al.NEJM.2022 Apr 14;386(15):1397-1408.

5.Ronza Najjar-Debbiny,et al.Clin Infect Dis.2022 Jun 2:ciac443.

6.Carlos K H Wong,et al.Lancet.2022 0ct 8;400(10359):1213-1222

7.AgarwalA,et al.BMJ.2022 Apr 25;377:01045.

8.国家卫生健康委.新冠肺炎诊疗方案试行第十版.

9.国家药监局应急附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊进口注册（https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/yqyjzxd/yqyjxd/20221230152354151.html）

10.Saravolatz LD,et al.Clin Infect Dis.2022 Mar 4:ciac180.

11.Christopher C Butler. Lancet.2022 Dec 22;S0140-6736(22)02597-1.

12.莫诺拉韦胶囊说明书.

13.国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请（https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220725165620176.html）

14.阿兹夫定片说明书.2022年07月28日版.

15.Cao Z,et al.N Engl J Med. 2022 Dec 28.