全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？

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本文作者:李治中（菠萝）
- A# P. U; V7 X: o( n4 X9 `                    这两天，一则消息让专业肿瘤研究者兴奋不已：一种商品名为Keytruda的免疫药物被美国FDA批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。
" T& n# `8 w- V3 y3 T围观群众却摸不着头脑：什么事值得你们这么激动？
8 A( [+ Q7 T0 o# p5 m, e+ V; a1 P这则消息很重要，是因为，这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源，而是按照分子特征来区分肿瘤类型。这是精准医疗迈出的重大一步。由于十多种癌症类型的患者会从中受益，大家戏称这是世界上第一个“广谱抗癌药”。　

全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？

Keytruda最初于2014年由FDA批准上市，用于黑色素瘤免疫治疗。其后，这种免疫药物在其他多种肿瘤中的作用得到证实。现在，它有了更广阔的用途。图片来源：123rf.com.cn正版图片库
以前抗癌药上市，总是要按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“结直肠癌”等等。而这一次，肿瘤来自哪里不重要，关键看基因突变类型（也叫“分子/生物标记物”）。这说明，抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的新阶段。
) R- s1 t% H" N毫无疑问，这是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件。
什么是MSI-H/dMMR亚型的肿瘤MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”，dMMR的中文是“错配修复缺陷”，对大家来说，这些拗口且不知所云的专业名词完全不重要，知道下面3点就好：
1.这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型，但比例不高。结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等类型中患者人数相对较多。
; f) a) g4 E4 K, p& U; P2.这种亚型肿瘤的特点，就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加，因此这类癌细胞中会出现大量的DNA突变（这点对响应免疫疗法非常重要，下面会详细讲）。
3.这类肿瘤如果进展到晚期，通常对化疗不敏感，而且由于DNA突变多，容易进化而产生耐药。
% v/ ~2 c- n6 ~$ s  ~! E为什么这种亚型的肿瘤对免疫疗法响应好这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示，患者经过治疗后，肿瘤明显缩小者比例高达39.6%，包括11位肿瘤彻底消失的。对于其他癌症类型，这个比例通常不到20%。
之所以响应这么好，其中的机制非常复杂，还在研究。但目前认为，主要是因为这种亚型的肿瘤DNA突变多。
要想解释其中的缘由，得从肿瘤的“免疫逃逸”说起。
目前看来，恶性肿瘤要发生，至少需要两个条件，第一是基因突变，第二是免疫逃逸。
% E& {& p; {% C! P3 l免疫细胞是身体内的保护神。我们体内出现基因突变的坏细胞，绝大多数会立刻被免疫细胞识别并且清除。要形成肿瘤，就必须摆脱免疫系统监管。
" C9 b% Z0 k. o* Q5 ]+ j" l癌细胞摆脱免疫细胞的方法，有如黑社会摆脱警察，两条路：一是伪装好人，让警察根本识别不了；二是贿赂警察，让警察识别后不攻击。
7 M- P: F5 g# t# w' e' T: G这两个办法都能实现免疫逃逸，不同的癌细胞会选择不同的途径。免疫疗法用于治疗的时候整体响应率低，就是因为每一种疗法通常只对一种特定的逃逸方式有效。Keytruda这类PD1抑制剂，只对选择第二条路的黑社会才有效，对于选择伪装好人的黑社会则无效。如果不进行精准医疗，而是盲试，自然很多时候没有对症下药。
MSI-H/dMMR亚型肿瘤恰好通常都选择第二条路。这种路线选择的原因在于，它们DNA突变多，和正常细胞差异巨大，几乎不可能装成好人，不被免疫细胞发现。就像猪八戒再怎么打扮，看起来都很异常。
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全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？

图片来源：电影《大话西游》
免疫细胞一眼就能看出这类“猪八戒”细胞有问题，它们唯有依赖第二条路来逃逸。其中一个重要方法，就是启动PD1-PDL1系统来“贿赂”（抑制）免疫细胞。而PD1抑制剂，专门攻击的就是用PD1-PDL1系统来躲避免疫系统的肿瘤，因此对这种亚型的肿瘤尤为有效。
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全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？

PD1是免疫细胞上的一种受体，有些选择“贿赂警察”这条路的肿瘤细胞会分泌一种名为PD1-L1的配体来与PD1结合，让免疫细胞不再攻击自己。Keytruda这类PD1抑制药物的作用类似反贪局，可以阻断PD1受体和配体之间的结合，来让免疫细胞保持杀伤肿瘤细胞的活性。图片来源：smartpatients.com
4 ]( a% b4 a3 R: L0 m哪些部位的肿瘤能获益按照传统组织来源分类，这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了，整体而言，效果惊人，39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道，这些患者绝大多数肿已经转移并且耐药。
  Z  Z& B$ @3 z8 [4 p7 J更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了：结直肠癌（32位），子宫内膜癌（5位），胃癌（5位），胆管癌（3位），胰腺癌（5位），小肠癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小细胞肺癌（1位）。
从这个结果看起来，如果确定肿瘤是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。
3 q* C- n( \' {$ y如何知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”这种亚型的肿瘤在各种组织的癌症中都是少数。比如晚期转移的结直肠癌中，只有5%左右是这种亚型。其他95%的结直肠癌，如果盲目单独使用PD1抑制剂，效果是很差的。因此，必须精准医疗。
* B! d  d6 v# j. t1 e1 @5 b" c要知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”，主要有两种方式：检测蛋白，或检测DNA。
目前蛋白检测更便宜，应用也更广泛，通常需要检测4种蛋白：MLH1，MSH2，PMS2和MSH6。只要肿瘤细胞缺了其中一个，就属于MSI-H/dMMR亚型。在中国，这类蛋白检测也已经普及，很多大的三甲医院都可以做。费用应该是几百块人民币，并不昂贵。
检测DNA也很常见，但目前稍微贵一些，2000元左右。随着基因测序价格进一步降低，尤其是液体活检广泛应用，通过DNA来判断MSI-H/dMMR亚型会越来越普及。
可以预见，对结直肠癌、子宫内膜癌等类型的肿瘤，检测MSI-H/dMMR亚型将会成为诊断的标准步骤。
2 K3 |; T. N4 h% j& N6 Y: M其他PD1药物有用吗？这次FDA批准上市的是Keytruda，但从理论上讲，靠谱的PD1/PDL1药物都应该有不错疗效，值得尝试。
中国也有很多个PD1/PDL1药物在开发，国内患者目前还无法方便地使用进口药物，但如果有相关临床试验，我鼓励MSI-H/dMMR亚型患者积极参加。
免疫疗法和靶向疗法一样，也需要精准医疗，我们还有很长的路要走。但现在，大家朝这个方向迈出了坚实的一步。大批MSI-H/dMMR亚型肿瘤患者的命运可能就此改变。
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全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？

Michelle Hines，癌症康复者。图片来源：mdanderson.org
# A0 M9 N; @1 A$ t参考资料：

http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers        https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm        PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

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